MDR1-Defekt - Eine Genmutation bei Rassehunden, vor allem bei Collies
Einige Angehörige von Hütehundrassen, vor allem der Collies, sind Träger einer Genmutation, die zu einer mehrfachen Arzneimittelunverträglichkeit führt. Betroffene Hunde dürfen auf keinen Fall mit einer ganzen Liste von Arzneimitteln, unter anderem Antiparasitika, behandelt werden, da mit erheblichen Nebenwirkungen, oft auch mit dem Tod gerechnet werden muss.
Der MDR1-Defekt wird häufig auch als Ivermectin-Unverträglichkeit oder Ivermectin-Überempfindlichkeit bezeichnet, da die Symptome zuerst bei dieser Substanz beobachtet wurden.
Betroffen sind vor allem Collies (Langhaar und Kurzhaar), Australian Shepherds (Aussies), Shetland Sheepdogs (Shelties), Weiße Schweizer Schäferhunde, Bobtails, Wäller, Border Collies, Longhaired Whippets, Silken Windhounds, McNabs, English Shepherds und Australian Cattle Dogs. Nicht alle Angehörige dieser Rassen sind betroffen, aber auch andere Rassen und Mischlinge!!!! können, zumindest theoretisch, betroffen sein. Es kann ausreichen, dass irgendwo in der Linie der Vorfahren ein Hund war, der Träger der Mutation war. Die Häufigkeit ist dabei bei den einzelnen Rassen sehr unterschiedlich.
MDR1-Defekt und Arzneimittelunverträglichkeit
MDR1 (multidrug-resistance) ist ein Protein, das einen wesentlichen Anteil an der Blut-Hirn-Schranke hat und damit diverse Substanzen, vor allem Arzneimittel und andere Chemikalien, aus dem Gehirn fernhält. Wenn dieses Protein durch einen Gendefekt nicht richtig gebildet werden kann, dann können diese Substanzen ungehindert ins Gehirn (und in andere Organe wie die Leber) eindringen. Dadurch können schwerste Krankheitssymptome und häufig auch der Tod verursacht werden.
Vom MDR1-Defekt betroffene Hunde dürfen auf keinen Fall mit einer ganzen Reihe von Arzneimitteln behandelt werden. Ausserdem müssen auch im Alltag eine ganze Reihe von Vorsichtsmaßnahmen ergriffen werden, um das Leben des Hundes zu schützen. So dürfen betroffene Hunde keine Pferdeäpfel oder Hinterlassenschaften anderer Tiere fressen, sie dürfen auch nicht aus Gewässern trinken, weil die gefährlichen Medikamente bei vielen Nutz- und Haustieren angewendet werden und von diesen zum großen Teil unverändert ausgeschieden werden.
Insbesondere für die Wirkstoffe Ivermectin, Doramectin, Moxidectin und Loperamid ist nachgewiesen, dass sie bei Hunden, die vom MDR1-Defekt betroffen sind, giftig wirken. Aber auch für eine ganze Liste von anderen Wirkstoffen gibt es Beschränkungen, da sie leichter als bei anderen Hunden überdosiert werden können. Ein Hund der Träger des MDR1-Defektes ist, sollte daher niemals mit irgend einem Medikament behandelt werden, ohne dass der Tierarzt die Verträglichkeit vorher extra geprüft hat. Außerdem haben Hunde mit dem MDR1-Defekt ein erhöhtes Risiko bei Operationen, obwohl die Ursache dafür nicht nachgewiesen ist. Ebenfalls scheint ein erhöhtes Risiko für bestimmte Krankheiten, wie entzündliche Darmerkrankungen vorzuliegen.
Auf der anderen Seite ist ein Hund mit diesem Gendefekt nicht krank, man kann es ihm also in keiner Weise anmerken, ob er Träger der Mutation ist.
MDR1-Defekt im Gentest
Es gibt einen einfachen Test, mit dem festgestellt werden kann, welchem Genotyp der Hund angehört. Dabei werden drei Möglichkeiten unterschieden: MDR1+/+ ist ein normaler Hund ohne Gendefekt. MDR1+/- ist ein Hund, der von einem Elternteil die Mutation vererbt bekommen hat. Dieser Hund ist im Allgemeinen symptomfrei, aber er vererbt die Anlage weiter, er ist also ein Merkmalsträger. MDR1-/- ist ein Hund, der von beiden Elternteilen die Mutation geerbt hat. Dieser Hund ist ein von der Mutation Betroffener, auf den alle Vorsichtsmaßnahmen angewendet werden müssen. Durch den MDR1-Defekt ist die Blut-Hirn-Schranke bei diesem Hund nicht voll funktionstüchtig.
Wenn man nicht selbst züchten möchte, dann ist es also nur wichtig, ob der Hund MDR1-/- ist, also ob er von der Mutation selber betroffen ist. Vor der Anschaffung eines Welpen sollte man sicherstellen, dass der Welpe nicht diesem Genotyp angehört. Seriöse Züchter geben über die Testergebnisse Auskunft. Im Idealfall sind beide Elternteile MDR1+/+, so dass die Welpen nicht getestet zu werden brauchen. Wenn ein Elternteil MDR1+/+ ist und eins MDR1+/-, dann sind die Welpen zumindest nicht selber betroffen, sollten aber nicht ohne weiteres zur Weiterzucht verwendet werden, da sie Merkmalsträger sein können.
Wenn man Besitzer eines MDR1-/- Hundes ist, dann helfen die oben genannten Vorsichtsmaßnahmen, das Leben des Hundes zu erhalten. So lange der Hund nicht mit krankheitsauslösenden Substanzen in Berührung kommt, kann er ein ganz normales Leben führen. Viele Medikamente werden bei einem solchen Hund allerdings nur im absoluten Notfall angewendet werden, so dass die Lebensqualität unter Umständen beeinträchtigt ist. Auch auf vermeidbare Operationen wird man in der Regel verzichten. Ein MDR1-/- Hund wird also normalerweise nicht kastriert sein. Allerdings sollte man unbedingt verhindern, dass ein Hund mit diesem Genotyp Nachkommen bekommt. Die würden zwar nicht unbedingt alle selber von der Mutation betroffen sein, aber sie würden mit Sicherheit Merkmalsträger sein, also die Anlage zu dieser Mutation weitervererben.
MDR1 und Hundezucht
Hunde mit der genetischen Kombination MDR1-/- sollten in jedem Fall von der Zucht ausgeschlossen werden, da sie ihren Nachkommen mit Sicherheit die Anlage zum Gendefekt vererben würden. Wenn der andere Elternteil entweder MDR1+/- oder auch MDR1-/- ist, dann werden alle Welpen entweder Merkmalsträger oder selbst betroffen sein. Nur wenn der andere Elternteil MDR1+/+ ist, werden alle Welpen zwar Merkmalsträger, aber nicht selber betroffen sein.
Nach Möglichkeit sollten auch Hunde mit der genetischen Merkmalskombination MDR1+/- nicht zur Zucht verwendet werden, denn sie vererben die Anlage zum Gendefekt weiter. Insbesondere bei den Collies sind allerdings inzwischen dermassen viele Hunde von dieser Mutation betroffen, dass es schwierig wird, diese Forderung durchzusetzen. In jedem Fall sollte das unkontrollierte Verpaaren von Collies und ihren Mischlingen verhindert werden, denn dadurch wird die Mutation nur immer noch weiter verbreitet.
Als Züchter sollte man keine Welpen mit der Merkmalskombination MDR1-/- verkaufen, denn der Käufer kann unter Umständen Ersatz für durch die Mutation erforderliche Maßnahmen verlangen.
MDR1 und Tierarzt !!!!!Wichtig!!!!!
Tierärzte sind auch nur Menschen. Als Halter eines MDR1-/- Hundes sollte man also bei jedem Tierarztbesuch extra und gleich zu Anfang darauf hinweisen, dass der Hund eine Sonderbehandlung braucht. Als Halter eines Hundes der gefährdeten Rassen sollte man sich über den Status seines Hundes informieren, damit nicht eine ansonsten harmlose Injektion schwerste Symptome oder sogar den Tod auslöst und man auf diese Weise erfährt, dass der Hund MDR1-/- ist. Je nachdem, wie der Status der Elterntiere ist, und ob er überhaupt bekannt ist, kann dazu ein eigener Test erforderlich sein. Dieser kann entweder über den Tierarzt erfolgen oder direkt bei einem entsprechend qualifizierten Labor. Bei der Universität Giessen gibt es ein Forschungsprojekt und weiterführende Informationen zum Thema MDR1-Defekt.
Was ist beim Genotyp MDR1-/- zu beachten
Besondere Vorsicht ist geboten, wenn für einen Hund der Genotyp MDR1-/- bestimmt wurde. In diesem Fall fehlt ein funktionsfähiges MDR1-Transportsystem in allen Geweben und die Behandlung mit bestimmten Medikamenten kann erhebliche Probleme bereiten (s.u.). Unabhängig von der multiplen Arzneistoffüberempfindlichkeit wissen wir heute, dass es bei MDR1-/- Hunden zu einer Fehlsteuerung endokriner Regelkreise kommt. Dies äußert sich in erniedrigten basalen Cortisolspiegeln und führt unter Umständen zu einer verminderten Stresstoleranz betroffener Hunde. Des Weiteren mehren sich die Hinweise, dass MDR1-/- Hunde eine erhöhte Anfälligkeit für die Entwicklung chronisch entzündlicher Darmerkrankungen aufweisen. Klinische Studien zur Untersuchung dieser Problembereiche werden in den nächsten Jahren erwartet.
Problematische Arzneistoffe beim Genotyp MDR1-/-
Kategorie 1 Wissenschaftlich belegt bei Hunden mit homozygotem MDR1-/- Genotyp sind Intoxikationen mit Ivermectin, Doramectin, Moxidectin und Loperamid (Imodium®) [1-5,10,14]. Daher dürfen Präparate mit diesen Wirkstoffen, welche nicht ausdrücklich für die Anwendung am Hund zugelassen sind, nicht verwendet werden. Darunter fallen folgende Antiparasitika aus der Stoffklasse der makrozyklischen Laktone: die Ivermectin-Präparate Diapec®, Ecomectin®, Equimax®, Eqvalan®, Ivomec®, Noromectin®, Paramectin®, Qualimec®, Sumex® und Virbamec®; das Doramectin-Präparat Dectomax® und die Moxidectin-Präparate Cydectin® und Equest®. Darüberhinaus sollten die für den Hund zugelassenen Präparate aus dieser Stoffklasse nicht abweichend von ihrer zugelassenen Applikationsform verwendet werden. Dies gilt insbesondere für die orale Verabreichung der Präparate Stronghold® (Selamectin) und Advocate® (Moxidectin und Imidacloprid).
Kategorie 2 Für zahlreiche weitere Arzneistoffe wurde eine Interaktion mit dem MDR1-Transportsystem mit Hilfe von in vitro (z.B. Zellkulturen) und/oder in vivo Tiermodellen bestätigt. Diese Arzneistoffe sollten nur unter gründlicher Nutzen-Risiko-Abwägung und unter Beachtung der pharmakokinetischen Besonderheiten des MDR1-/- Genotyps angewendet werden. Durch das Fehlen eines funktionsfähigen MDR1-Transporters kommt es insbesondere zu einer Zunahme der oralen Bioverfügbarkeit, bei gleichzeitiger verminderter Ausscheidung über Leber und Niere. Dadurch kann es leicht zu einer „unbewussten“ Überdosierung der entsprechenden Arzneistoffe kommen. Zusätzlich ist die Gewebepenetration lipophiler Arzneistoffe durch die Gefäßendothelien der Blut-Hirn-Schranke und der Blut-Hoden-Schranke erhöht. Insgesamt können dadurch vermehrt neurotoxische, nephrotoxische und hepatotoxische Effekte bei der Arzneitherapie auftreten. Eine Genotyp-basierte Dosierung wäre bei Hunden mit MDR1-/- Genotyp wünschenswert, ist für die meisten dieser problematischen Arzneistoffe aber bisher noch nicht etabliert. Für die Arzneistoffe Acepromazin und Butorphanol kann aber auf Grundlage klinischer Erfahrungen eine Dosisreduktion um 30-50% empfohlen werden. Des Weiteren stellt die Tumortherapie bei MDR1-/- Hunden ein grundsätzliches Problem dar, sofern Zytostatika in der Therapie eingesetzt werden sollen.
Kategorie 3 Nur für sehr wenige Arzneistoffe wurde bisher die Sicherheit der Therapie auch bei Ivermectin-sensitiven Collies bzw. bei Hunden mit homozygotem MDR1-Defekt untersucht und bestätigt. Dazu zählen insbesondere drei für den Hund zugelassene Präparate aus der Gruppe der makrozyklischen Laktone: das Selamectin-Präparat Stronghold®, das Milbemycinoxim-Präparat Milbemax® und das Moxidectin-Präparat Advocate®.
Selamectin gehört wie Ivermectin zu der Gruppe der Avermectine. Diese werden zur Bekämpfung von Endo- und Ektoparasiten therapeutisch eingesetzt. Das Selamectin-Präparat Stronghold® ist für den Hund zugelassen und wird mit einer Dosierung von 6-12 mg/kg Körpergewicht eingesetzt. Die Applikation muss dabei auf die Hautoberfläche erfolgen (sog. spot-on Applikation). Die Sicherheit dieses Präparates wurde bei Ivermectin-sensitiven Collies getestet. Dabei wurden keine klinischen Zeichen einer Intoxikation beobachtet [15,16]. Eine Überdosierung über die vom Hersteller empfohlene Dosierung hinaus (6-12 mg/kg) sollte dennoch vermieden werden. Das Präparat sollte nicht oral verabreicht werden und ist für diese Applikation auch nicht zugelassen.
Milbemycinoxim ist kombiniert mit dem Wirkstoff Praziquantel in dem Präparat Milbemax® enthalten. Die seitens der Hersteller-Firma empfohlene Dosierung beträgt 0,5-2,5 mg Milbemycinoxim pro kg Körpergewicht per oral. In einer Studie entwickelten Ivermectin-sensitive Collies ab einer Dosierung von 5 mg/kg deutliche Zeichen unerwünschter Nebenwirkungen (Abgeschlagenheit, Bewegungs- und Koordinationsstörungen, vermehrter Speichelfluß) [17]. Aufgrund der geringen therapeutischen Breite sollte die Anwendung dieses Präparates mit großer Vorsicht erfolgen.
Moxidectin ist kombiniert mit dem Wirkstoff Imidacloprid in dem Präparat Advocate® enthalten. Je nach Gewicht des Hundes liegt die empfohlene Dosierung bei 2,5-6,25 mg Moxidectin und 10-25 mg Imidacloprid pro kg Körpergewicht für die topische spot-on Applikation. Ivermectin-sensitive Collies vertragen bis zu einem 5-fachen dieser Dosierung ohne klinische Zeichen einer Intoxikation. Allerdings kam es bei oraler Verabreichung von nur 40% der für die topische Applikation zugelassenen Dosierung zu schweren neurologischen Störungen [18]. Eine orale Aufnahme des Präparates muss daher vermieden werden.
